Математические методы в биологии примеры. Порядок утверждения рабочей программы. Математические модели в биологии

ЛЕКЦИЯ 1
ВВЕДЕНИЕ. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ В БИОЛОГИИ

Понятие модели. Объекты, цели и методы моделирования. Модели в разных науках. Компьютерные и математические модели. История первых моделей в биологии. Современная классификация моделей биологических процессов. Регрессионные, имитационные, качественные модели. Принципы имитацуионного моделирования и примеры моделей. Специфика моделирования живых систем.

Компьютеры в современном мире стали привычными для человеческой деятельности: в финансовой сфере, в бизнесе, промышленности, образовании, сфере досуга. Благодаря компьютерам западной цивилизации удалось существенно продвинуться в следующих направлениях.

Автоматизация трудовой деятельности во всех сферах
Информационная революция. Возможность хранить и структурировать огромные и самые разнообразные массивы информации и производить быстрый и эффективный поиск необходимой информации.
Прогнозирование. Компьютер позволяет строить имитационные модели сложных систем, проигрывать сценарии и делать прогнозы.
Оптимизация. Любая человеческая деятельность, в том числе обыденная жизнь требует постоянной оптимизации действий. В процессе эволюции сформировались биологические системы, которые оказываются оптимальными в том или ином смысле, например, в смысле наиболее экономичного использования энергии. Для того чтобы формализовать целевую функцию, то есть ответить на вопрос, что же является для системы оптимальным, необходимо сформулировать модель оптимизируемого процесса и критерии оптимизации. Компьютер позволяет проектировать и реализовать различные алгоритмы оптимизации.

Компьютер работает не с самой системой, а с моделью. Что же такое МОДЕЛЬ?

Наиболее простой и общий ответ на этот вопрос: модель — это копия объекта, в некотором смысле «более удобная», допускающая манипуляции в пространстве и во времени.

При моделировании, выборе и формулировке модели, определяющими обстоятельствами являются объект, цель и метод (средства) моделирования.
В нашем курсе объектами моделирования будут биологические процессы разного уровня организации.

Методами моделирования служат методы динамической теории систем. Средства — дифференциальные и разностные уравнения, методы качественной теории дифференциальных уравнений, компьютерная симуляция.

Цели моделирования:

Выяснение механизмов взаимодействия элементов системы
Идентификация и верификация параметров модели по экспериментальным данным.
Оценка устойчивости системы (модели). Само понятие устойчивости требует формализации.
Прогноз поведения системы при различных внешних воздействиях, различных способах управления и проч.
Оптимальное управление системой в соответствии с выбранным критерием оптимальности.

Примеры моделей.
1. Портрет дамы.

Пусть некто заказывает художнику написать портрет любимой женщины. Рассмотрим объект, метод (средства) и цель моделирования.
Объектом моделирования является женщина.

Метод (средства) — краски, кисти, холст. Эмаль, если портрет будет сделан на медальоне, как это было принято в прошлые века. Фотоаппарат и пленка. Рекламный щит, если некто хочет, чтобы его даму видели все, кто проезжает по оживленной магистрали. Обложка журнала, или экран телевизора. Наконец, сам художник, фотограф или рекламное агентство в лице своих дизайнеров.

Цель. При моделировании целью, как правило, является манипуляция с пространством и временем. Сохранить облик дамы во времени. Повесить портрет в гостиной, или медальон с изображением любимой — на шею, как это делали в старину. Чтобы потомки восхищались красотой дамы и своим пращуром, которому удалось запечатлеть такую красоту.
Другая цель — воспроизведение изображения (модели) объекта с целью сделать модель доступной некоторому кругу людей. Или многократно тиражировать, если некто хочет, чтобы образ дамы увидели миллионы.

2. Самолет в аэродинамической трубе. Помещая самолет в аэродинамическую трубу и испытывая его в различных воздушных потоках, мы решаем задачу взаимодействия системы с внешней средой. Это еще одна очень важная цель моделирования. При этом в корпусе самолета не обязательно должны находиться кресла, и тем более, стюардессы. Какие из свойств объекта необходимо учесть, а какие можно опустить, степень подробности воспроизведения моделью объекта, определяется теми вопросами, на которые хотят ответить с помощью модели.

3. Аквариум является примером физического моделирования. В аквариуме можно моделировать водную экосистему — речную, озерную, морскую, заселить ее некоторыми видами фито- и зоопланктона, рыбами, поддерживать определенный состав воды, температуру, даже течения. И строго контролировать условия эксперимента. Какие компоненты естественной системы будут воспроизведены, и с какой точностью, зависит от цели моделирования.

4. Выделенные из листьев хлоропласты. На выделенных системах часто изучают процессы, происходящие в живой системе, в этом смысле фрагмент является моделью целой живой системы. Выделение более простой системы позволяет исследовать механизмы процессов на молекулярном уровне. При этом исключается регуляция со стороны более высоких уровней организации, в данном случае, со стороны растительной клетки, листа, наконец, целого растения. В большинстве случаев наблюдать процессы на молекулярном уровне в нативной (ненарушенной) системе не представляется возможным. Говорят, что изученные на выделенном хлоропласте первичные процессы фотосинтеза являются моделью первичных процессов фотосинтеза в живом листе. К сожалению, этот метод фрагментирования приводит к тому, что «…живой ковер жизни распускается по ниточкам, каждая ниточка досконально изучается, но волшебный рисунок жизни оказывается утрачен» (лауреат Нобелевской премии по биохимии Л. Поллинг).

5. Бислойная липидная мембрана. Еще «более модельным» примером является изучение процессов ионного трансмембранного переноса на искусственной бислойной липидной мембране. Понятно, что в реальных биологических объектах мембраны чаще всего не бислойные, а многослойные, содержат встроенные белки и другие компоненты, поверхность их не является плоской и обладает множеством других индивидуальных особенностей. Однако, чтобы изучить законы образования поры, через которую ион проходит сквозь мембрану внутрь клетки или органеллы, необходимо создать «чистую», «модельную» систему, которую можно изучать экспериментально, и для которой можно использовать хорошо разработанное наукой физическое описание.

6. Популяция дрозофилы , является классическим объектом моделирования микроэволюционного процесса и примером исключительно удачно найденной модели. Еще более удобной моделью являются вирусы, которые можно размножать в пробирке. Хотя не вполне ясно, справедливы ли эволюционные закономерности, установленные на вирусах, для законов эволюции высших животных. В лекции 11 мы увидим, что хорошей моделью микроэволюционных процессов являются также микробные популяции в проточном культиваторе.
Из приведенных примеров видно, что любая физическая модель обладает конкретными свойствами физического объекта. В этом ее преимущества, но в этом и ее ограничения.

Компьютерные модели содержат «знания» об объекте в виде математических формул, таблиц, графиков, баз данных и знаний. Они позволяют изучать поведение системы при изменении внутренних характеристик и внешних условий, проигрывать сценарии, решать задачу оптимизации. Однако каждая компьютерная реализация соответствует конкретным, заданным параметрам системы. Наиболее общими и абстрактными являются математические модели.

Математические модели описывают целый класс процессов или явлений, которые обладают сходными свойствами, или являются изоморфными. Наука конца 20 века — синергетика, показала, что сходными уравнениями описываются процессы самоорганизации самой разной природы: от образования скоплений галактик до образования пятен планктона в океане.

Если удается сформулировать «хорошую» математическую модель, для ее исследования можно применить весь арсенал науки, накопленный за тысячелетия. Недаром многие классики независимо высказывали одну и ту же мудрую мысль:

«Область знания становится наукой, когда она выражает свои законы в виде математических соотношений»

С этой точки зрения самая «научная» наука? физика. Она использует математику в качестве своего естественного языка. Все физические законы выражаются в виде математических формул или уравнений.

В химию математика пришла в тридцатые годы 20 века вместе с химической кинетикой и физической химией. Сейчас книги по химии, в особенности по химической кинетике, физической химии, квантовой химии полны математическими символами и уравнениями.

Чем более сложными являются объекты и процессы, которыми занимается наука, тем труднее найти математические абстракции, подходящие для описания этих объектов и процессов. В биологию, геологию и другие «описательные науки» математика пришла по настоящему только во второй половине 20 века.

Первые попытки математически описать биологические процессы относятся к моделям популяционной динамики. Эта область математической биологии и в дальнейшем служила математическим полигоном, на котором «отрабатывались» математические модели в разных областях биологии. В том числе модели эволюции, микробиологии, иммунологии и других областей, связанных с клеточными популяциями.

Самая первая известная модель, сформулированная в биологической постановке, ? знаменитый ряд Фибоначчи, который приводит в своем труде Леонардо из Пизы в 13 веке. Это ряд чисел, описывающий количество пар кроликов, которые рождаются каждый месяц, если кролики начинают размножаться со второго месяца и каждый месяц дают потомство в виде пары кроликов. Ряд представляет последовательность чисел:

5, 8, 13, 21, 34, 55, 89,….,






	Риc1.1. Ряд Фибоначчи

Следующая известная истории модель — модель Мальтуса (1798), описывающая размножение популяции со скоростью, пропорциональной ее численности. В дискретном виде этот закон представляет собой геометрическую прогрессию:

Здесь r — коэффициент, аналогичный коэффициенту q в дискретной модели — константа собственной скорости роста популяции, отражающая ее генетический потенциал.

На этих простейших моделях видно, насколько примитивны математические модели по сравнению с биологическими объектами, каждый из которых, к примеру, популяция, ? это совокупность сложно организованных индивидуальных особей? организмов. В свою очередь каждый организм состоит из органов, тканей и клеток, осуществляет процессы метаболизма, двигается, рождается, растет, размножается, стареет и умирает. И каждая живая клетка? сложная гетерогенная система, объем которой разграничен мембранами и содержит субклеточные органеллы, и так далее, вплоть до биомакромолекул, аминокислот и полипептидов. На всех уровнях живой материи мы встречаем сложную пространственно-временную организацию, гетерогенность, индивидуальность, подвижность, потоки массы, энергии и информации.

Ясно, что для таких систем любая математика дает лишь грубое упрощенное описание. Дело существенно продвинулось с использованием компьютеров, которые позволяют имитировать достаточно сложные системы, однако и здесь, как правило, речь идет именно о моделях, т.е. о некоторых идеальных копиях живых систем, отражающих лишь некоторые их свойства, причем схематически.

Сейчас биологические журналы полны математическими формулами и результатами компьютерных симуляций. Имеются специальные журналы, посвященные работам в области математических моделей: Theoretical Biology; Biosystems; Mathematical Ecology, Mathematical biology, Biological systems etc. Работы по математическому моделированию печатаются практически во всех российских биологических журналах: Общая биология, Биофизика, Экология, Молекулярная биология, Физиология растений и других.

В основном, модели являются инструментом изучения конкретных систем, и работы по моделированию печатают в журналах, посвященных той области биологии, к которой относится объект моделирования. Это означает, что модель должна быть интересна, полезна и понятна специалистам-биологам. В то же время она должна быть, естественно, профессионально сделана с точки зрения математики.

Наиболее успешные модели сделаны в содружестве специалистов математиков, или физиков, и биологов, хорошо знающих объект моделирования. При этом наиболее трудная часть совместной работы? это формализация знаний об объекте (как правило, в виде схемы) на языке, который может затем быть переформулирован в математическую или компьютерную модель.

Условно все математические модели биологических систем можно разделить на регрессионные, качественные и имитационные.
Регрессионные зависимости? это формулы, описывающие связь различных характеристик системы, не претендуя на физический или биологический смысл этих зависимостей. Для построения регрессионной модели достаточно статистически достоверных наблюденных корреляций между переменными или параметрами системы.

ПРИМЕРЫ
1. Зависимость между количеством производителей хамсы S и количеством молоди от каждого нерестившегося производителя в Азовском море (используется в большой имитационной модели динамики рыбного стада Азовского моря, Горстко, 1985):

Y поглощение кислорода, измеренное в мкл(0,25 г)-1ч-1.
D — число дней, в течение которых выдерживались образцы,
B — процентное содержание влаги в образцах,
Т — температура, измеренная в град.С.

Эта формула дает несмещенные оценки для скорости поглощения кислорода во всем диапазоне дней, температур и влажностей, которые наблюдались в эксперименте, со средним квадратичным отклонением в поглощении кислорода, равном s =0.319±0.321.

Коэффициенты в регрессионных моделях обычно определяются с помощью процедур идентификации параметров моделей по экспериментальным данным. При этом чаще всего минимизируется сумма квадратов отклонений теоретической кривой от экспериментальной для всех точек измерений. Т.е. коэффициенты модели подбираются таким образом, чтобы минимизировать функционал:

Здесь i ? номер точки измерения,
xe ? ‘экспериментальные значения переменных,
хt ? теоретические значения переменных,
a1, a2… ? параметры, подлежащие оценке,
wi ? «вес» i-го измерения,
N ? число точек измерения.

Имитационные модели (simulation)
По меткому выражению Р. Шеннона (1978) имитационное моделирование? это нечто промежуточное между искусством и наукой, направление, появление которого целиком обязано бурному росту возможностей вычислительной техники.

Суть имитационного моделирования заключается в исследовании сложной математической модели с помощью вычислительных экспериментов и обработки результатов этих экспериментов. При этом, как правило, создатели имитационной модели пытаются максимально использовать всю имеющуюся информацию об объекте моделирования, как количественную, так и качественную.

Грубо говоря, процесс построения имитационной модели можно представить следующим образом. Мы записываем в любом доступном для компьютера формализованном виде (в виде уравнений, графиков, логических соотношений, вероятностных законов) все, что знаем о системе, а потом проигрываем на компьютере варианты того, что может дать совокупность этих знаний при тех или иных значениях внешних и внутренних параметров системы.
Если вопросы, задаваемые нами модели, относятся не к выяснению фундаментальных законов и причин, определяющих динамику реальной системы, а к бихевиористскому (поведенческому) анализу системы, как правило, выполняемому в практических целях, имитационная модель оказывается исключительно полезной.

Особенно привлекательным оказалось применение имитационных моделей для описания экологических систем — необычайно сложных образований, включающих множество биологических, геологических, метеорологических и прочих факторов. Благодаря возможности проигрывать различные «сценарии» поведения и управления имитационная модель может быть успешно использована для выбора оптимальной стратегии эксплуатации природной экосистемы или оптимального способа создания искусственной экосистемы.

При создании имитационной модели можно позволить себе высокую степень подробности при выборе переменных и параметров модели. При этом модель может получиться разной у различных авторов, поскольку точные формальные правила ее построения отсутствуют. Результаты машинных экспериментов зависят не только от заложенных в модели соотношений, но и от организации комплекса реализующих в модель программ, и от механизма проведения машинных экспериментов. Поэтому воплощением идеи имитационного моделирования следует считать систему человек — машина, обеспечивающую проведение имитационных экспериментов в режиме диалога между лицом, проводящим эксперимент, и «машиной», т.е. комплексом программ.
Основные этапы построения имитационной модели следующие.

Формулируются основные вопросы о поведении сложной системы, ответы на которые мы хотели бы получить. В соответствии с задачами моделирования задается вектор состояния системы. Вводится системное время, моделирующее ход времени в реальной системе. Временной шаг модели также определяется целями моделирования.

Производится декомпозиция системы на отдельные блоки, связанные друг с другом, но обладающие относительной независимостью. Для каждого блока определяют, какие компоненты вектора состояния должны преобразовываться в процессе его функционирования.

Формулируют законы и гипотезы, определяющие поведение отдельных блоков и связь этих блоков друг с другом. Для каждого блока множество законов функционирования дополняется множеством логических операторов, формализующих опыт наблюдения за динамикой процессов в. системе. При необходимости вводится «внутреннее системное время» данного блока модели, позволяющее моделировать более быстрые или более медленные процессы. Если в блоке используются случайные параметры, задаются правила отыскания на каждом шаге некоторых их реализаций. Разрабатываются программы, соответствующие отдельным блокам.
Каждый блок верифицируется по фактическим данным, и при этом его информационные связи с другими блоками «замораживаются». Обычно последовательность действий при верификации блоков такова: часть имеющейся информации используется для оценки параметров модели, а затем по оставшейся части информации сравнением расчетных данных с фактическими проверяется адекватность модели.\

Производится объединение разработанных блоков имитационной модели на базе стандартного или специально созданного математического обеспечения. Апробируются и отрабатываются различные схемы взаимодействия блоков. На этом этапе всю «большую модель» удобно рассматривать как комплекс автоматов с памятью или без нее, детерминированных или стохастических. Работа с моделью тогда представляет собой изучение коллективного поведения автоматов в случайной или детерминированной среде.

Производятся верификация имитационной модели в целом и проверка ее адекватности. Этот процесс еще менее может быть формализован, чем верификация отдельных блоков. Здесь решающими оказываются знания экспертов — специалистов, хорошо знающих реальную систему.

Планируются эксперименты с моделью. При анализе их результатов используются статистическая обработка информации, графические формы выдачи данных и пр. Результаты экспериментов пополняют информационный фонд (банк данных) и используются при дальнейшей работе с моделью.

На каждом из этапов могут возникнуть трудности, для преодоления которых необходимо перестраивать модель, расширять список фазовых переменных, уточнять вид их взаимодействий. По существу, создание имитационной модели включает путь последовательных приближений, в процессе которых получается новая информация об объекте моделирования, усовершенствуется система наблюдений, проверяются гипотезы о механизмах тех или иных процессов в рамках общей имитационной системы.

Таким образом, основные задачи имитационного моделирования:

проверка гипотез о взаимодействии отдельных элементов и подсистем;
прогноз поведения при изменении внутренних характеристик и внешних условий;
оптимизация управления.

Ясно, что разработка имитационной модели сложной системы и работа с этой моделью требуют усилий целого коллектива специалистов, как в области машинной математики, так и в предметной области.

К настоящему времени в литературе имеются тысячи имитационных моделей биологических систем самого разного уровня, многие модели представлены в ИНТЕРНЕТ.

ПРИМЕРЫ
Молекулярная динамика.
Основные принципы построения моделей и результаты молекулярной динамики представлены на сайте www.biophys.ru/ Информационная система Российская биофизика. Биофизическое образование.

На протяжении всей истории западной науки стоял вопрос о том, можно ли, зная координаты всех атомов и законы их взаимодействия, описать все процессы, происходящие во Вселенной. Вопрос не нашел своего однозначного ответа. Квантовая механика утвердила понятие неопределенности на микроуровне. В лекциях 10-12 мы увидим, что существование квазистохастических типов поведения в детерминированных системах делает практически невозможным предсказание поведения некоторых детерминированных систем и на макроуровне.

Следствием первого вопроса является второй: вопрос «сводимости». Можно ли, зная законы физики, т.е. законы движения всех атомов, входящих в состав биологических систем, и законы их взаимодействия, описать поведение живых систем. В принципе, на этот вопрос можно ответить с помощью имитационной модели, в которую заложены координаты и скорости движения всех атомов какой-либо живой системы и законы их взаимодействия. Для любой живой системы такая модель должна содержать огромное количество переменных и параметров и практически неосуществима, но попытки моделировать с помощью такого подхода функционирование элементов живых систем? биомакромолекул делаются, начиная с 70-х годов.

«Молекулярная динамика» — весьма быстро и активно развивающееся направление науки. Функциональные свойства белков, в том числе их ферментативная активность, определяются их способностью к конформационным перестройкам. Внутренние движения атомов и атомных групп глобулярных белков происходят с характерными временами порядка 10-13 ? 10-15с амплитудой порядка 0,02 нм. Существенные изменения конформации, например, открытие «кармана» реакционного центра для образования фермент-субстратного комплекса, требует коллективных согласованных движений, характерные времена которых на много порядков больше, а амплитуды составляют десятки ангстрем. Проследить, каким образом физические взаимодействия отдельных атомов реализуются в виде макроскопических конформационных движений стало возможным благодаря методам молекулярной динамики.

Начальные координаты и скорости частиц задаются с учетом данных рентгеновской спектроскопии и ядерного магнитного резонанса. Значения параметров атом?атомных взаимодействий определяются эмпирически из условия максимального соответствия рассчитанных по потенциалу и экспериментально измеренных спектральных, термодинамических, и структурных характеристик низкомолекулярных компонент биологических макромолекул.
На экране компьютера можно наблюдать траектории отдельных атомов и внутреннюю подвижность макромолекулы.

Первые вычислительные эксперименты для белковой молекулы? ингибитора трипсина панкреатической железы? были проведены по методу молекулярной динамики в 1977 г. Дж.А.Мак-Кэмоном с сотрудниками. Молекула состоит из 58 аминокислотных остатков и содержит 454 тяжелых атома, в структуру также включали четыре внутренних молекулы воды, локализованные согласно кристаллографическим данным. Удалось воспроизвести основной элемент вторичной структуры белка? антипараллельную скрученную b?структуру, а также короткий a?спиральный сегмент.

В последние годы выполнены расчеты молекулярной динамики сотен белков, среди них миоглобина, лизоцима, ретиналь связывающего белка, моделировали также перенос электрона в белковых комплексах. В расчетах наблюдалась значительная подвижность области белок?белкового контакта, в том числе перемещение ароматической группы белка в область контакта за времена 100 пс. Результаты молекулярной динамики подтверждают роль флуктуаций в электронно-конформационных взаимодействиях, сопровождающих процессы транспорта электронов, миграции и трансформации энергии, ферментативного катализа.

2. Модели систем организма.

В настоящее время имеются имитационные модели многих систем организма — сердца, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, мозга, и других.

3. Модели продукционного процесса растений.

Имитационные модели продукционного процесса растений (агробиоценозов) для разных культур являются одними из первых имитационных моделей. Практическая задача моделирования? выбор оптимальной стратегии проведения сельскохозяйственных мероприятий: орошения, полива, внесения удобрений с целью получения максимального урожая. Существует большое число моделей разных культур, как упрощенных, предназначенных для решения конкретных вопросов управления, так и очень подробных, используемых в основном для исследовательских целей. Подробные модели имеют иерархическую блочную структуру. Среди биотических процессов выделяют блок фотосинтеза, блок корневого питания, блок роста и развития, блок почвенной микрофлоры, блок развития болезней сельскохозяйственной культуры и другие. Рассматриваются также геофизические процессы: формирование теплового и водного режима, концентрации и передвижения биогенных и токсических солей, концентрации СО2 в посеве и других. Методику работы с такими сложными моделями мы рассмотрели выше. Более подробное описание моделей продукционного процесса растений можно найти в книгах:

.Бондаренко Н.Ф. «Моделирование продуктивности агроэкосистем». Л., 1982;
Заславский Б.Г., Полуэктов Р.А. Управление экологическими системами. М..1988
Торнли Дж. Математические модели в физиологии растений. Киев, 1982
Франс Дж., Торнли Дж. «Математические модели в сельском хозяйстве», М., 1987;
Vries de P. Simulation of plant growth and crop production/ Wageningen, 1982.
Wit C.T. Simulation of assimilation, respiration, and transpiration of crops, Wageningen, 1978

Kниги 3-6 имели несколько более поздних переизданий на Западе.

4. Модели водных экосистем.

Водная среда гораздо более однородна, чем сухопутные биогеоценозы, и имитационные модели водных систем успешно создаются начиная с 70-х годов 20 века. Описание обменных процессов в водной среде включает описание усвоения азота, фосфора и других биогенных элементов, рост фито- и зоопланктона и детрита. При этом важно учитывать гидробиологические процессы в рассматриваемых водоемах, которые, как правило, являются неоднородными и при моделировании разбиваются на ряд компартментов.

С помощью имитационного моделирования решались вопросы выработки стратегии борьбы с эфтрификацией закрытых водоемов, в частности, одного из Великих Американских озер — Озера Эри. Много имитационных моделей посвящено разработке оптимальной стратегии вылова рыбы.
Пионерскими в этой области были книги:

Меншуткин В.В. Математическое моделирование популяций и сообществ водных животных, Л., 1971
Jorgensen S.E. Lake management. Oxford, 1980
Экологические системы. Адаптивная оценка и управление. (под ред Э.Холлинга), М., 1981
Горстко А.Б., Домбровский Ю.А., Сурков Ф.А. Методы управления эколого-эконоическими. М., 1985
Основные идеи и результаты по моделированию водных систем, так же как и по моделированию продукционного процесса растений изложены в учебном пособии Г.Ю.Ризниченко, А.Б.Рубин «Математические модели биологических продукционных процессов». М., 1993. Готовится к печати дополненное и переработанное издание

Модели глобальной динамики сыграли особую роль в становлении имитационного моделирования. Именно для этих моделей был разработан формализм представления системы в виде узлов и потоков между ними, который затем в разных видах использовался практически во всех моделях сложных систем. Первая глобальная модель была создана Д. Форрестером и Д. Медоузом с соавторами по заказу Римского клуба в 60 годы 20 века.

Полученные с ее помощью результаты были опубликованы в знаменитой переведенной на 35 языков книге «Пределы роста», и впервые послужили предостережением человечеству в том, что Земля — ограниченная система, безудержный прогресс ведет к истощению ее ресурсов, и человечество ждет глобальный экологический кризис. . Современное состояние проблемы описано в книге Д.Х.Медоуз, Д.Л.Медоуз, Й.Рандерс «За пределами роста» М., Прогресс. 1994. (Donella H.Meadows et.al Beyond the Limits, (Confronting global collapse. Envisioning a sustainable future.1992)

Вторая знаменитая глобальная модель — модель ядерной зимы, была создана под руководством Н.Н. Моисеева в России. Ее результаты наглядно показали, что глобальная ядерная война приведет к уничтожению как побежденных, так и победителей, так как после нее небо над всей Землей закроется тучами и настанет ядерная зима на период в несколько десятков лет. Поэтому победа в такой войне будет быссмысленной.

В настоящее время активно разрабатываются глобальные модели, позволяющие рассчитать «парниковый эффект» и другие процессы, протекающие в глобальном масштабе.

Ясно, что разработка имитационной модели сложной системы и работа с этой моделью требуют усилий целого коллектива специалистов как в области машинной математики, так и в предметной области. Подробное изучение методологии имитационного моделирования не входит в задачу нашего курса, мы будем заниматься более общими вопросами.

Всякая сложная система при своем функционировании подчиняется физическим, химическим и биологическим законам. Однако нам известны не все законы. Одна из целей математического моделирования и заключается в установлении этих законов путем проверки альтернативных гипотез физических (или биологических) механизмов того или иного явления.

Другой, более практической, является уже упоминаемая нами цель оптимального управления продукционным процессом.

Таким образом, приступая к построению математической модели системы, необходимо взглянуть на эту систему под определенным углом зрения, который в значительной мере определяет вид модели. Необходимо сформулировать основные вопросы о поведении системы, ответы на которые мы хотим получить с помощью модели. Это позволяет из множества законов, управляющих поведением системы, отобрать те, влияние которых существенно при поиске ответов на поставленные вопросы. В дополнение к этим законам, если необходимо, для системы в целом или ее частей формулируются определенные гипотезы о функционировании. Гипотезы, как и законы, формулируются в виде определенных математических соотношений.

Дальнейшая работа состоит в исследовании полученных соотношений с применением аналитических или вычислительных методов, приводящих к ответу на поставленные перед моделью вопросы. Если модель хороша, полученные на модели ответы могут быть отнесены к самой моделируемой системе. Более того, с помощью такой модели можно расширить круг представлений о системе, например, выбрав одну из альтернативных гипотез о механизмах ее функционирования и отбросив остальные, неправдоподобные. Если же модель плохая, т.е. недостаточно адекватно описывает систему с точки зрения поставленных перед ней вопросов, ее следует усовершенствовать. Критерием адекватности служит практика, эксперимент, и критерий этот не может быть полностью формализован.

Специфика моделей живых систем

Несмотря на разнообразие живых систем, все они обладают следующими специфическими чертами, которые необходимо учитывать при построении моделей.

1. Сложные системы. Все биологические системы являются сложными многокомпонентными, пространственно структурированными, элементы которых обладают индивидуальностью. При моделировании таких систем возможно два подхода. Первый — агрегированный, феноменологический. В соответствии с этим подходом выделяются определяющие характеристики системы (например, общая численность видов) и рассматриваются качественные свойства поведения этих величин во времени (устойчивость стационарного состояния, наличие колебаний, существование пространственной неоднородности). Такой подход является исторически наиболее древним и свойственен динамической теории популяций.

Другой подход? подробное рассмотрение элементов системы и их взаимодействий, рассмотренное выше имитационное моделирование,. Имитационная модель не допускает аналитического исследования, но ее параметры имеют ясный физический и биологический смысл, при хорошей экспериментальной изученности фрагментов системы она может дать количественный прогноз ее поведения при различных внешних воздействиях.

2. Размножающиеся системы (способные к авторепродукции). Это важнейшее свойство живых систем определяет их способность перерабатывать неорганическое и органическое вещество для биосинтеза биологических макромолекул, клеток, организмов. В феноменологических моделях это свойство выражается в наличии в уравнениях автокаталитических членов, определяющих возможность роста (в нелимитированных условиях? экспоненциального), возможность неустойчивости стационарного состояния в локальных системах (необходимое условие возникновения колебательных и квазистохастических режимов) и неустойчивости гомогенного стационарного состояния в пространственно распределенных системах (условие неоднородных в пространстве распределений и автоволновых режимов).

Важную роль в развитии сложных пространственно-временных режимов играют процессы взаимодействия компонентов (биохимические реакции) и процессы переноса, как хаотического (диффузия), так и связанного с направлением внешних сил (гравитация, электромагнитные поля) или с адаптивными функциями живых организмов (например, движение цитоплазмы в клетках под действием микрофиламентов).

3. Открытые системы, постоянно пропускающие через себя потоки вещества и энергии. Биологические системы далеки от термодинамического равновесия, и потому описываются нелинейными уравнениями. Линейные соотношения Онзагера, связывающие силы и потоки, справедливы только вблизи термодинамического равновесия.

4. Биологические объекты имеют сложную многоуровневую систему регуляции. В биохимической кинетике это выражается в наличии в схемах петель обратной связи, как положительной, так и отрицательной. В уравнениях локальных взаимодействий обратные связи описываются нелинейными функциями, характер которых определяет возможность возникновения и свойства сложных кинетических режимов, в том числе колебательных и квазистохастических.

Такие нелинейности при учете пространственного распределения и процессов переноса обусловливают паттерны стационарных структур (пятна различной формы, периодические диссипативные структуры) и различные типы автоволнового поведения (движущиеся фронты, бегущие волны, ведущие центры, спиральные волны и др.)

На уровне органа, организма, популяции живая система также является гетерогенной, и это ее основополагающее свойство необходимо учитывать при создании математической модели. Само возникновение пространственной структуры и законы ее формирования представляет одну из задач теоретической биологии. Один из подходов решения такой задачи? математическая теория морфогенеза.

В заключение этой вводной лекции отметим, что компьютерные грамматики позволяют получить изображения, очень напоминающие те, которые мы видим в природе и на картинах великих мастеров. Вероятно, компьютерная логика, человеческий мозг и вся природа следуют единым законам.

Литература

Бондаренко Н.Ф. «Моделирование продуктивности агроэкосистем». Л., 1982;
Горстко А.Б., Домбровский Ю.А., Сурков Ф.А. Модели управления эколого-экономическими системами. М., 1984.
Джефферс Д.»Введение в системный анализ: применение в экологии», М., 1981
Заславский Б.Г., Полуэктов Р.А. Управление экологическими системами. М..1988
Медоуз Д.Х,.Медоуз Д.Л, Рандерс Й. «За пределами роста» М., Прогресс. 1994.
Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов. М., Изд. МГУ, 1988
Рубин А.Б. Биофизика. Часть 1., М., 1999
Торнли Дж. Математические модели в физиологии растений. Киев, 1982
Франс Дж., Торнли Дж. «Математические модели в сельском хозяйстве», М., 1987;
Meadows Donella H. et.al. The Limits of the Growth. N.-Y. Universe Books. 1972, перевод на русский язык 1991 г
.Meadows Donella H et.al Beyond the Limits, (Confronting global collapse. Envisioning a sustainable future.1992)
Vries de P. Simulation of plant growth and crop production/ Wageningen, 1982.
Wit C.T. Simulation of assimilation, respiration, and transpiration of crops, Wageningen, 1978

Метод описания биологических систем с помощью адекватного математического аппарата. Определение матем. аппарата, адекватно отображающего работу биологических систем, является сложной задачей, связанной с их классификацией. Классификацию биосистем по сложности (логарифму числа состояний) можно провести, пользуясь, напр., шкалой, по которой к простым системам относятся системы, имеющие до тысячи состояний, к сложным - от тысячи до миллиона и к очень сложным - свыше миллиона состояний. Второй важнейшей характеристикой биосистемы является закономерность, выражаемая законом распределения вероятностей состояний. По этому закону можно определить неопределенность ее работы по К. Шеннону и оценку относительной организации. Т. о., биол. системы можно классифицировать по сложности (макс. разнообразию или максимально возможной неопределенности) и относительной организации, т. е. степени организованности (см. Биологических систем организация).

Классификационная диаграмма биосистем:

Простые системы;

Сложные системы;

Очень сложные системы;

Вероятностные системы;

Вероятностно-детерминированные системы;

Детерминированные системы.

На рис. приведена классификационная диаграмма биосистем в осях максимально возможной неопределенности характеризующей число состояний системы и определяемой логарифмом числа состояний, и уровня относительной орг-ции - , характеризующего степень организации системы. На диаграмме даны названия соответствующих полос так, что, напр., область под цифрой 8 означает «очень сложные вероятностно-детерминированные биосистемы». Опыт изучения биосистем показывает, что если , вычисленное по гистограмме распределения отклонений изучаемого показателя от его математического ожидания, лежит в пределах от 1,0 до 0,3, то можно считать, что это детерминированная биосистема. К таким системам относятся системы управления внутр. органами, в основном системы гормонального (гуморального) управления. Нейрон, органы внутр. сферы, системы обмена веществ по определенным параметрам тоже могут быть отнесены к детерминированным биосистемам. Матем. модели таких систем строятся на основе физико-хим. соотношений между элементами или органами системы. Моделированию в этом случае подвергается динамика изменения входных, промежуточных и выходных показателей. Таковы, напр., биофизические модели нервной клетки, сердечно-сосудистой системы, системы управления содержанием сахара в крови и другие. Матем. аппаратом, адекватно описывающим поведение таких детерминированных биосистем, является теория дифф. и интегральных ур-ний. На основании матем. моделей биосистем можно, используя методы автоматического управления теории, успешно решать задачи дифф. диагностики и оптимизации лечения. Область моделирования детерминированных биосистем развита наиболее полно.

Если организованность биосистем по отношению к изучаемому показателю (или системе показателей) лежит в пределах 0,3 - 0,1, то системы можно считать вероятностно-детерминированными. К ним относятся системы управления внутр. органами с явно выраженной компонентой нервной регуляции (напр., система управления частотой пульса), а также системы гормональной регуляции в случае патологии. В качестве адекватного матем. аппарата может служить представление динамики изменения показателей дифф. ур-ниями с коэфф., подчиняющимися определенным законам распределения. Моделирование таких биосистем развито сравнительно слабо, хотя и представляет значительный интерес для целей кибернетики медицинской.

Вероятностные биосистемы характеризуются значением организованности R в пределах от 0,1 до 0. К ним относятся системы, определяющие взаимодействие анализаторов и поведенческие реакции, включая процессы обучения при простых условно-рефлекторных актах и сложных взаимосвязях между сигналами окружающей среды и реакциями организма. Адекватным матем. аппаратом

для моделирования таких биосистем является теория детерминированных и случайных автоматов, взаимодействующих с детерминированными и случайными средами, случайных процессов теория.

Матем. моделирование биосистем включает предварительную статистическую обработку экспериментальных результатов (см. Биологических исследований математические методы), изучение сложности и организованности биосистем, выбор адекватной матем. модели и определение числовых значений параметров матем. модели по экспериментальным данным (см. Кибернетика биологическая). Последняя задача в общем случае является очень сложной. Для детерминированных биосистем, модели которых могут быть представлены линейными дифф. ур-ниями, определение наилучших параметров модели (коэфф. дифф. ур-ния) может быть проведено методом спуска (см. Градиентный метод) в пространстве параметров модели, оценивая по интегралу от квадрата ошибки. В этом случае требуется применить процедуру спуска по параметрам для минимизации функционала

где Т - период, характерное время для показателя , у - экспериментальная кривая изменения показателя биосистемы, у - решение матем. модели. Если необходимо получить наилучшее (в смысле интеграла от квадрата ошибки) приближение матем. модели к работе биосистемы по нескольким показателям по различным внутренним состояниям биосистемы или для различных характерных внешних воздействий, то можно, применяя метод спуска в пространстве параметров модели, минимизировать сумму частных функционалов . При использовании такой процедуры выбора параметров матем. модели можно повысить вероятность получения единственного набора коэфф. модели, отвечающих принятой структуре. С помощью Б. с. м. м. желательно получить не только количественные характеристики работы биосистем, ее элементов и характеристики взаимосвязи элементов, но и выявить критерии работы баосистем, установить определенные общие принципы их функционирования. Лит.: Глушков В. М. Введение в кибернетику. К., 1964 [библиогр. с. 319-322]; Моделирование в биологии и медицине, в. 1-3. К., 1965-68; Буш Р., Мостеллер Ф. Стохастические модели обучаемости. Пер. с англ. М., 1962. Ю. Г. Антомонов.

Мы уже говорили о том, что математический подход к изучению тех или иных явлений реального мира начинается обычно с создания соответствующих общих понятий, т. е. с построения математических моделей, обладающих существенными для нас свойствами тех систем и процессов, которые мы изучаем. Мы упоминали и о тех трудностях, с которыми Связано построение таких моделей в биологии, трудностях, обусловленных чрезвычайной сложностью биологических систем. Однако, несмотря на эти трудности, "модельный" подход к биологическим проблемам сейчас успешно развивается и уже принес определенные результаты. Мы рассмотрим некоторые модели, относящиеся к различным биологическим процессам и системам.

Говоря о роли моделей в биологических исследованиях, важно заметить следующее. Хотя термин «модель» мы понимаем в абстрактном смысле - как некоторую систему логических понятий, а не как реальное физическое устройство, все же модель - это нечто существенно большее, чем простое описание явления или чисто качественная гипотеза, в которых еще остается достаточно места для разного рода неясностей и субъективных мнений. Напомним следующий пример, относящийся к довольно далекому прошлому. В свое время Гельмгольц, занимаясь изучением слуха, выдвинул так называемую резонансную теорию, выглядевшую правдоподобно с чисто качественной стороны. Однако проведенные позже количественные расчеты, учитывающие реальные значения масс, упругости и вязкости составляющих слуховую систему компонент, показали несостоятельность этой гипотезы. Иначе говоря, попытка превратить чисто качественную гипотезу в точную модель, допускающую ее исследование математическими методами, сразу же обнаружила несостоятельность исходных принципов. Конечно, если мы построили некоторую модель и даже получили хорошее согласие между этой моделью и результатами соответствующего биологического эксперимента, то это еще не доказывает правильности нашей модели. Вот если мы на основании изучения нашей модели сможем сделать какие-то предсказания о той биологической системе, которую мы моделируем, а затем подтвердим эти предсказания реальным экспериментом, то это будет гораздо более ценным свидетельством в пользу правильности модели.

Но перейдем к конкретным примерам.

2.Кровообращение

Одной из первых, если не самой первой, работой по математическому моделированию биологических процессов следует считать работу Леонарда Эйлера, в которой он развил математическую теорию кровообращения, рассматривая в первом приближении всю кровеносную систему как состоящую из резервуара с упругими стенками, периферического сопротивления и насоса. Эти идеи Эйлера (как и некоторые другие его работы) были сперва основательно забыты, а затем возрождены в более поздних работах других авторов.

3. Законы Менделя

Достаточно давняя и хорошо известная, но тем не менее весьма замечательная модель в биологии - это менделевская теория наследственности. Эта модель, основанная на теоретико-вероятностных понятиях, состоит в том, что в хромосомах родительских клеток заложены определенные наборы признаков, которые при оплодотворении комбинируются между собой независимо и случайно. В дальнейшем эта основная идея подверглась весьма существенным уточнениям; так, например, было обнаружено, что разные признаки не всегда независимы друг от друга; если они связаны с одной и той же хромосомой, то они могут передаваться лишь в определенной комбинации. Далее, обнаружилось, что и разные хромосомы комбинируются не независимо, а имеет место свойство, названное сродством хромосом, нарушающее эту независимость и т. д. В настоящее время теоретико-вероятностные и статистические методы весьма широко проникли в генетические исследования и даже термин «математическая генетика» получил полные права гражданства. Сейчас в этой области ведется интенсивная работа, получено много результатов, интересных как с биологической, так и с чисто математической точки зрения. Однако в самой основе этих исследований лежит та модель, которая была создана Менделем более 100 лет назад.

4. Модели мышцы

Одним из интереснейших объектов физиологического исследования является мышца. Этот объект весьма доступен, и многие исследования экспериментатор может проделать просто на себе, располагая лишь сравнительно несложным оборудованием. Достаточно ясны и определенны и те функции, которые выполняет мышца в живом организме. Несмотря на все это, многочисленные попытки построить удовлетворительную модель работы мышцы не дали окончательных результатов. Ясно, что хотя мышца может растягиваться и сокращаться, подобно пружине, их свойства совершенно различны, и даже в самом первом приближении пружину нельзя рассматривать как подобие мышцы. Для пружины существует строгая зависимость между ее удлинением и приложенной к ней нагрузкой. Для мышцы это не так: мышца может менять свою длину, сохраняя натяжение, и наоборот, менять силу тяги, не изменяя длины. Проще говоря, при одной и той же длине мышца может быть расслаблена, а может быть напряжена.

Среди различных режимов работы, возможных для мышцы, наиболее существенны так называемое изотоническое сокращение (т. е. сокращение, при котором напряжение мышцы остается постоянным) и изометрическое напряжение, при котором не меняется длина мышцы (оба ее конца неподвижно закреплены). Исследование мышцы в этих режимах важно для понимания принципов ее работы, хотя в естественных условиях активность мышцы не бывает ни чисто изотонической, ни чисто изометрической.

Для описания соотношения между скоростью изотонического сокращения мышцы и величиной нагрузки были предложены различные математические формулы. Наиболее известная из них - так называемое характеристическое уравнение Хилла. Оно имеет вид

(P+a)V=b(P 0 -P) ,

- скорость сокращения, а, b и Р 0 - постоянные.

Другие хорошо известные формулы для описания этой же связи - это уравнение Обера

P = Р 0 e- V⁄P ±F

и уравнение Полиссара

V=const (А 1-P/P 0 - B 1-P/P 0) .

Уравнение Хилла получило широкое распространение в физиологии; оно дает достаточно хорошее совпадение с экспериментом для мышц самых разных животных, хотя на самом деле оно представляет собой результат «подбора», а не вывод из некоторой модели. Два других уравнения, дающих в довольно широком диапазоне нагрузок примерно ту же зависимость, что и уравнение Хилла, получены их авторами из определенных представлений о физико-химическом механизме мышечного сокращения. Существует ряд попыток построить модель работы мышцы, рассматривая последнюю как некоторую комбинацию упругих и вязких элементов. Однако до сих пор достаточно удовлетворительной модели, отражающей все основные черты работы мышцы в различных режимах, не существует.

5. Модели нейрона, нейронные сети

Нервные клетки, или нейроны, это те «рабочие единицы», из которых состоит нервная система и которым организм животного или человека обязан всеми своими способностями воспринимать внешние сигналы и управлять различными частями тела. Характерная черта нервных клеток состоит в том, что такая клетка может находиться в двух состояниях - покоя и возбуждения. В этом нервные клетки сходны с такими элементами, как радиолампы или полупроводниковые триггеры, из которых собираются логические схемы вычислительных машин. За последние 15-20 лет было предпринято много попыток моделировать деятельность нервной системы, исходя из тех же принципов, на которых основана работа универсальных вычислительных машин. Еще в 40-х годах американские исследователи Мак-Каллок и Питтс ввели понятие «формального нейрона», определив его как элемент (физическая природа которого не играет роли), снабженный некоторым количеством «возбуждающих» и некоторым количеством «тормозящих» входов. Сам этот элемент может находиться в двух состояниях - «покой» или «возбуждение». Возбужденное состояние наступает в том случае, если на нейрон пришло достаточное число возбуждающих сигналов и нет тормозящих сигналов. Мак-Каллок и Питтс показали, что с помощью схем, составленных из таких элементов, можно, в принципе, реализовать любой из типов обработки информации, происходящих в живом организме. Это, однако, вовсе не означает, что мы тем самым познали действительные принципы работы нервной системы. Прежде всего, хотя для нервных клеток характерен принцип «все или ничего», т. е. наличие двух четко выраженных состояний - покой и возбуждение, отсюда вовсе не следует, что наша нервная система, подобно универсальной вычислительной машине, пользуется двоичным цифровым кодом, состоящим из нулей и единиц. Например, в нервной системе существенную роль играет, видимо, частотная модуляция, т. е. передача информации с помощью длин временных интервалов между импульсами. Вообще в нервной системе нет, видимо, такого разделения способов кодирования информации на «цифровые» дискретные) и «аналоговые» (непрерывные), какое имеется в современной вычислительной технике.

Для того чтобы система нейронов работала как некоторое целое, необходимо, чтобы между этими нейронами были определенные связи: импульсы, генерируемые одним нейроном, должны поступать на входы других нейронов. Эти связи могут иметь правильную, регулярную структуру, а могут определяться лишь статистическими закономерностями и подвергаться тем или иным случайным изменениям. В существующих сейчас вычислительных устройствах никакой случайности в соединениях между элементами не допускается, однако имеется ряд теоретических исследований по поводу возможности построения вычислительных устройств, основанных на принципах случайных связей между элементами. Есть достаточно серьезные доводы в пользу того, что связи между реальными нейронами в нервной системе тоже носят в значительной мере статистический, а не строго регулярный характер. Однако мнения по этому поводу расходятся.

В целом, по поводу проблемы моделирования нервной системы можно сказать следующее. Мы уже довольно много внаем об особенностях работы нейронов, т. е. тех элементов, из которых состоит нервная система. Более того, с помощью систем формальных нейронов (понимаемых в смысле Мак- Каллока и Питтса или в каком-либо ином), имитирующих основные свойства реальных нервных клеток, можно моделировать, как уже говорилось, весьма разнообразные способы обработки информации. Тем не менее мы еще довольно далеки от четкого понимания основных принципов работы нервной системы и отдельных ее частей, а следовательно, и от создания ее удовлетворительной модели * .

* (Если мы можем создать какую-то систему, умеющую решать такие же задачи, что и какая-то другая система, то это еще не значит, что обе системы работают по одним и тем же принципам. Например, можно численно решать дифференциальное уравнение на цифровой вычислительной машине, задав ей соответствующую программу, а можно то же уравнение решать на аналоговой машине. Мы получим одинаковые или почти одинаковые результаты, но принципы обработки информации в этих двух типах машин совершенно различные. )

6. Восприятие зрительных образов. Цветное зрение

Зрение - один из основных каналов, по которому к нам поступают сведения о внешнем мире. Известное выражение - лучше один раз увидеть, чем сто раз услышать - справедливо, между прочим, и с чисто информационной точки зрения: количество информации, которое мы воспринимаем с помощью зрения, несравненно больше, чем воспринимаемое другими органами чувств. Эта важность зрительной системы для живого организма наряду с другими соображениями (специфичность функций, возможность проведения разнообразных исследований без каких-либо повреждений системы и т. д.) стимулировала ее изучение и, в частности, попытки модельного подхода к этой проблеме.

Глаз представляет собой орган, служащий одновременно и оптической системой и устройством для обработки информации. И с той и с другой точки зрения эта система обладает рядом удивительных свойств. Замечательна способность глаза приспосабливаться к очень широкому диапазону интенсивностей освещения и правильно воспринимать при этом все цвета. Например, находящийся в плохо освещенной комнате кусок мела отражает меньше света, чем кусок угля, вынесенный на яркий солнечный свет, тем не менее мы в каждом из этих случаев воспринимаем цвета соответствующих предметов правильно. Глаз хорошо передает относительные различия в интенсивностях освещения и даже их несколько «утрирует». Так, серая линия на ярко-белом фоне кажется нам более темной, чем сплошное поле того же серого цвета. Эта способность глаза подчеркивать контрасты освещенности связана с тем, что зрительные нейроны оказывают друг на друга тормозящее действие: если из двух соседних нейронов первый получает более сильный сигнал, чем второй, то он оказывает на второй интенсивное тормозящее действие, и на выходе этих нейронов разница в интенсивности получается больше, чем была разница в интенсивности входных сигналов. Модели, состоящие из формальных нейронов, соединенных между собой как возбуждающими, так и тормозящими связями, привлекают внимание как физиологов, так и математиков. Здесь имеются и интересные результаты и нерешенные вопросы.

Большой интерес представляет механизм восприятия глазом различных цветов. Как известно, все оттенки цветов, воспринимаемых нашим глазом, могут быть представлены как комбинации трех основных цветов. Обычно в качестве таких основных цветов берут красный, синий и желтый цвета, отвечающие длинам волн 700, 540 и 450 Å, но этот выбор не однозначен.

«Трехцветность» нашего зрения связана с тем, что в глазу человека имеются рецепторы трех типов, с максимумами чувствительности в желтой, синей и красной зонах соответственно. Вопрос о том, как мы с помощью этих трех рецепторов различаем большое количество цветовых оттенков, весьма не прост. Например, недостаточно ясно еще - чем именно кодируется тот или иной цвет в нашем глазу: частотой нервных импульсов, локализацией того нейрона, который преимущественно реагирует на данный оттенок цвета, или чем-либо еще. Существуют некоторые модельные представления об этом процессе восприятия оттенков, однако они еще носят довольно предварительный характер. Несомненно, впрочем, что и здесь существенную роль должны играть системы нейронов, соединенных между собой как возбуждающими, так и тормозящими связями.

Наконец, глаз весьма интересен и как кинематическая система. Рядом остроумных опытов (многие из них были выполнены в лаборатории физиологии зрения Института проблем передачи информации в Москве) был установлен следующий на первый взгляд неожиданный факт: если некоторое изображение неподвижно относительно глаза, то глаз его не воспринимает. Наш глаз, осматривая какой-либо предмет, буквально «ощупывает» его (эти движения глаза можно при помощи соответствующей аппаратуры точно зарегистрировать). Изучение двигательного аппарата глаза и разработка соответствующих модельных представлений достаточно интересны как сами по себе, так и в связи с другими (оптическими, информационными и т. п.) свойствами нашей зрительной системы.

Резюмируя, можно сказать, что мы еще далеки от создания вполне удовлетворительных моделей зрительной системы, хорошо описывающих все ее основные свойства. Однако ряд важных аспектов и (принципов ее работы уже достаточно ясен и может быть смоделирован в виде вычислительных программ для УЦВМ или даже в виде технических устройств.

7. Модель активной среды. Распространение возбуждения

Одно из весьма характерных свойств многих живых тканей, в первую очередь нервной ткани, это их способность к возбуждению и к передаче возбуждения от одних участков к соседним с ними. Примерно раз в секунду волна возбуждения пробегает по нашей сердечной мышце, заставляя ее сокращаться и гнать кровь по всему телу. По нервным волокнам возбуждение, распространяясь от периферии (органов чувств) к спинному и головному мозгу, информирует нас о внешнем мире, а в обратном направлении идут возбуждения-команды, предписывающие мышцам те или иные действия.

Возбуждение в нервной клетке может возникнуть само по себе (как говорят, «спонтанно»), под действием возбужденной соседней клетки или же под влиянием какого-либо внешнего сигнала, скажем, электрического раздражения, идущего от некоторого источника тока. Перейдя в возбужденное состояние, клетка пребывает в нем некоторое время, а затем возбуждение исчезает, после чего наступает определенный период невосприимчивости клетки к новым раздражениям - так называемый рефрактерный период. В течение этого периода клетка не реагирует на поступающие к ней сигналы. Затем клетка снова переходит в первоначальное состояние, из которого возможен переход в состояние возбуждения. Таким образом, возбуждение нервных клеток обладает рядом четко выраженных свойств, отправляясь от которых можно построить аксиоматическую модель этого явления. Далее для исследования этой модели могут быть применены чисто математические методы.

Представления о такой модели были развиты несколько лет тому назад в работах И. М. Гельфанда и М. Л. Цетлина, продолженных затем рядом других авторов. Сформулируем аксиоматическое описание модели, о которой идет речь.

Будем под «возбудимой средой» понимать некоторое множество X элементов («клеток»), обладающих следующими свойствами:

1.Каждый элемент может находиться в одном из трех состояний: покой, возбуждение и рефрактерность;

2.От каждого возбужденного элемента возбуждение распространяется по множеству элементов, находящихся в покое, с некоторой скоростью v ;

3.Если элемент х не был возбужден в течение некоторого определенного времени Т(х) , то по прошествии этого времени он самопроизвольно переходит в возбужденное состояние. Время Т(х) называется периодом спонтанной активности элемента х . При этом не исключается и тот случай, когда Т(х)= ∞ , т. е. когда спонтанная активность на самом деле отсутствует;

4.Состояние возбуждения длится некоторое время τ (которое может зависеть от х ), потом элемент переходит на время R(x) в рефрактерное состояние, после чего наступает состояние покоя.

Похожие математические модели возникают и в совсем других областях, например в теории горения, или в задачах о распространении света в неоднородной среде. Однако наличие «периода рефрактерности» является характерной чертой именно биологических процессов.

Описанную модель можно исследовать или аналитическими методами, или с помощью реализации ее на вычислительной машине. В последнем случае мы, понятно, вынуждены считать, что множество X (возбудимая среда) состоит из некоторого конечного числа элементов (в соответствии с возможностями существующей вычислительной техники - порядка нескольких тысяч). Для аналитического исследования естественно предполагать X некоторым непрерывным многообразием (например, считать, что X - это кусок плоскости). Простейший случай такой модели получается, если принять за X некоторый отрезок (прототип нервного волокна) и предположить, что время, в течение которого каждый элемент находится в возбужденном состоянии, очень мало. Тогда процесс последовательного распространения импульсов по такому «нервному волокну» может быть описан цепочкой обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка. Уже в этой упрощенной модели воспроизводится ряд особенностей процесса распространения, обнаруживаемых и в реальных биологических экспериментах.

Весьма интересен как с теоретической, так и с прикладной медицинской точки зрения вопрос об условиях возникновения в такой модельной активной среде так называемой фибрилляции. Это явление, наблюдаемое экспериментально, например на сердечной мышце, состоит в том, что вместо ритмических согласованных сокращений в сердце возникают беспорядочные локальные возбуждения, лишенные периодичности и нарушающие его функционирование. Впервые теоретическое исследование этой проблемы было предпринято в работе Н. Винера и А. Розенблюта в 50-х годах. В настоящее время работы в этом направлении интенсивно ведутся у нас и дали уже ряд интересных результатов.

1. Сложные системы. Все биологические системы являются сложными многокомпонентными, пространственно-структурированными, их элементы обладают индивидуальностью. При моделировании таких систем возможны два подхода. Первый - агрегированный, феноменологический. В соответствии с этим подходом выделяются определяющие характеристики системы (например, общая численность видов) и рассматриваются качественные свойства поведения этих величин во времени (устойчивость стационарного состояния, наличие колебаний, существование пространственной неоднородности). Такой подход является исторически наиболее древним и свойственен динамической теории популяций. Другой подход - подробное рассмотрение элементов системы и их взаимодействий, построение имитационной модели, параметры которой имеют ясный физический и биологический смысл. Такая модель не допускает аналитического исследования, но при хорошей экспериментальной изученности фрагментов системы может дать количественный прогноз се поведения при различных внешних воздействиях.
2. Размножающиеся системы (способные к авторепродукции). Это важнейшее свойство живых систем определяет их способность перерабатывать неорганическое и органическое вещество для биосинтеза биологических макромолекул, клеток, организмов. В феноменологических моделях это свойство выражается в наличии в уравнениях автокаталитических членов, определяющих возможность роста (в нелимитированных условиях - экспоненциального), возможность неустойчивости стационарного состояния в локальных системах (необходимое условие возникновения колебательных и квазистохастических режимов) и неустойчивости гомогенного стационарного состояния в пространственно распределенных системах (условие неоднородных в пространстве распределений и автоволновых режимов). Важную роль в развитии сложных пространственно-временных режимов играют процессы взаимодействия компонентов (биохимические реакции) и процессы переноса, как хаотического (диффузия), так и связанного с направлением внешних сил (гравитация, электромагнитные поля) или с адаптивными функциями живых организмов (например, движение цитоплазмы в клетках под действием микрофиламептов).
3. Открытые системы, постоянно пропускающие через себя потоки вещества и энергии. Биологические системы далеки от термодинамического равновесия и потому описываются нелинейными уравнениями. Линейные соотношения Онзагера, связывающие силы и потоки, справедливы только вблизи термодинамического равновесия.
4. Биологические объекты имеют сложную многоуровневую систему регуляции. В биохимической кинетике это выражается в наличии в схемах петель обратной связи, как положительной, так и отрицательной. В уравнениях локальных взаимодействий обратные связи описываются нелинейными функциями, характер которых определяет возможность возникновения и свойства сложных кинетических режимов, в том числе колебательных и квазистохастических. Такого типа нелинейности при учете пространственного распределения и процессов переноса обусловливают паттерны стационарных структур (пятна различной формы, периодические диссипативные структуры) и типы автоволнового поведения (движущиеся фронты, бегущие волны, ведущие центры, спиральные волны и др.).
5. Живые системы имеют сложную пространственную структуру. Живая клетка и содержащиеся в ней органеллы имеют мембраны, любой живой организм содержит огромное количество мембран, общая площадь которых составляет десятки гектаров. Естественно, что среду внутри живых систем нельзя рассматривать как гомогенную. Само возникновение такой пространственной структуры и законы ее формирования представляют одну из задач теоретической биологии. Один из подходов решения такой задачи - математическая теория морфогенеза.

Мембраны не только выделяют различные реакционные объемы живых клеток, отделяют живое от неживого (среды). Они играют ключевую роль в метаболизме, селективно пропуская потоки неорганических ионов и органических молекул. В мембранах хлоропластов осуществляются первичные процессы фотосинтеза - запасание энергии света в виде энергии высокоэнергетических химических соединений, используемых в дальнейшем для синтеза органического вещества и других внутриклеточных процессов. В мембранах митохондрий сосредоточены ключевые стадии процесса дыхания, мембраны нервных клеток определяют их способность к нервной проводимости. Математические модели процессов в биологических мембранах составляют существенную часть математической биофизики.

Существующие модели в основном представляют собой системы дифференциальных уравнений. Однако очевидно, что непрерывные модели не способны описать в деталях процессы, происходящие в столь индивидуальных и структурированных сложных системах, каковыми являются живые системы. В связи с развитием вычислительных, графических и интеллектуальных возможностей компьютеров все большую роль в математической биофизике играют имитационные модели, построенные па основе дискретной математики, в том числе модели клеточных автоматов.

6. Имитационные модели конкретных сложных живых систем, как правило, максимально учитывают имеющуюся информацию об объекте. Имитационные модели применяются для описания объектов различного уровня организации живой материи - от биомакромолскул до моделей биогеоценозов. В последнем случае модели должны включать блоки, описывающие как живые, так и «косные» компоненты. Классическим примером имитационных моделей являются модели молекулярной динамики, в которых задаются координаты и импульсы всех атомов, составляющих биомакромолекулу, и законы их взаимодействия. Вычисляемая на компьютере картина «жизни» системы позволяет проследить, как физические законы проявляются в функционировании простейших биологических объектов - биомакромолекул и их окружения. Сходные модели, в которых элементами (кирпичиками) уже являются не атомы, а группы атомов, используются в современной технике компьютерного конструирования биотехнологических катализаторов и лекарственных препаратов, действующих на определенные активные группы мембран микроорганизмов, вирусов или выполняющих другие направленные действия.

Имитационные модели созданы для описания физиологических процессов, происходящих в жизненно важных органах: нервном волокне, сердце, мозге, желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле . Па них проигрываются «сценарии» процессов, протекающих в норме и при различных патологиях, исследуется влияние на процессы различных внешних воздействий, в том числе лекарственных препаратов. Имитационные модели широко используются для описания продукционного процесса растений и применяются для разработки оптимального режима выращивания растений с целью получения максимального урожая или получения наиболее равномерно распределенного во времени созревания плодов. Особенно важны такие разработки для дорогостоящего и энергоемкого тепличного хозяйства.

Гомель, 2003 г.

УДК 57.082.14.002.2

Разработали: Стародубцева М. Н., Кузнецов Б. К.

Учебное пособие по теме «Математическое моделирование биологических процессов»

Пособие содержит две лабораторные работы, знакомящие студентов-медиков с основами математического моделирования биологических процессов, одна из них (два занятия) реализована в системе компьютерной алгебры Mathcad. В первой работе «Моделирование функционирования сердечно-сосудистой системы» рассматривается математическое моделирование биологических процессов, в том числе модели функционирования сердечно-сосудистой системы. Рассматривается системный подход в моделировании функционирования сложных объектов, принципы составления систем дифференциальных уравнений, описывающих поведение биологического объекта, а также такие понятия, как устойчивые и неустойчивые состояния, бифуркации, осцилляторы, синхронизация процессов. В практической части работы содержится алгоритм вычисления параметров кровообращения в покое и после нагрузки по опытным данным и методы их статистического анализа. В второй работе, связанной с компьютерным моделированием, содержится описание пользовательского интерфейса, входного языка системы Mathcad, основных методов вычислений (вычисление арифметических выражений, нахождение производных функций, интегралов, решение дифференциальных уравнений и систем дифференциальных уравнений), основ построения графиков, некоторых функций статистики (вычисление среднего значения, стандартного отклонения, нахождение уравнения линейной регрессии и коэффициента корреляции).

Для студентов 1-го курса медицинских высших учебных заведений всех факультетов.

Рецензенты:

Черенкевич С. Н.,

профессор, д.б.н, заведующий кафедрой биофизики Физического факультета Белгосуниверситета,

Асенчик О. Д.,

к.ф.-м.н., заведующий кафедрой информационных технологий Гомельского государственного технического университета им. П. О. Сухого.

Утверждено Научно-методическим советом института в качестве учебного пособия _____________ 2003 г., протокол № ____ по теме: «Математическое моделирование биологических процессов»

Ó Гомельский государственный медицинский институт, 2003 г.

Тема: Математическое моделирование биологических

процессов

Лабораторная работа 1

Математическое моделирование биологических процессов.

Моделирование функционирования сердечно-сосудистой

системы

Время занятия – 135 минут.

Цель: Изучить современные модели сердечно-сосудистой системы и показать на их примере эффективность применения метода моделирования для оценки состояния и выявления характерных особенностей поведения сложных биологических объектов.

1.1. Вопросы теории

1.1.1. Математическое моделирование биологических процессов. Биофизика сложных систем.

Функционирование сложной биологической системы, в том числе сердечно-сосудистой системы, является результатом взаимодействия составляющих ее элементов и протекающих в ней процессов. Следует иметь в виду, что согласно общему принципу восходящей иерархии типов движения (механическое – физическое – химическое – биологическое – социальное), биологическая форма движения не может быть полностью сведена к механической, физической или химической форме движения, а биологические системы не могут быть полностью описаны с позиций какой-либо одной из этих форм движения. Эти формы движения могут служить моделями биологической формы движения, то есть ее упрощенными образами.

Выяснить основные принципы регулирования процессов сложной биологической системы можно с помощью построения сначала механической, физической или химической модели системы, а затем построения их математических моделей, то есть отыскания описывающих эти модели математических функций, в том числе уравнений (создания математических моделей). Чем ниже уровень иерархии – тем проще модель, тем больше факторов реальной системы исключаются из рассмотрения.

Моделирование – это метод, при котором производится замена изучения некоторого сложного объекта (процесса, явления) исследованием его упрощенного аналога - модели. В биофизике, биологии и медицине широко применяются физические, химические, биологические и математические модели. Например, течение крови по сосудам моделируется движением жидкости по трубам (физическая модель). Биологическая модель – это простые биологические объекты, удобные для экспериментального исследования, на которых изучают свойства реальных более сложных биологических систем. Например, закономерности возникновения и распространения потенциала действия по нервному волокну были изучены на биологической модели – гигантском аксоне кальмара.

Математическая модель – это совокупность математических объектов и отношений между ними, отражающая интересующие исследователя свойства и характеристики реального объекта. Адекватную математическую модель можно построить только с привлечением конкретных данных и представлений о механизмах сложных процессов. После построения математическая модель «живет» по своим внутренним законам, познание которых позволяет выявить характерные черты исследуемой системы (см. схему на рис. 1.1.). Результаты моделирования составляют основу управления процессами любой природы.

Биологические системы, по сути, являются чрезвычайно сложными структурно-функциональными единицами.

Рис. 1.1. Схема системного подхода в моделировании биологического объекта.

Чаще всего математические модели биологических процессов задаются в виде дифференциальных или разностных уравнений, но возможны и другие типы представлений модели. После того как модель построена, задача сводится к изучению ее свойств методами математической дедукции или путем машинного моделирования.

При изучении сложного явления обычно предлагают несколько альтернативных моделей. Проверяют качественное соответствие этих моделей объекту. Например, устанавливают наличие устойчивых стационарных состояний в модели, существование колебательных режимов. Модель, наилучшим образом соответствующую исследуемой системе, выбирают в качестве основной. Выбранную модель уточняют применительно к конкретной исследуемой системе. Задают числовые значения параметров по экспериментальным данным.

Процесс поиска математической модели сложного явления можно разделить на этапы, последовательность и взаимосвязь которых отражает схема ни рис. 1.2.

Рис. 1. 2. Схема поиска математической модели.

Этап 1 соответствует сбору имеющихся к началу исследования данных об изучаемом объекте.

На этапе 2 осуществляется выбор базовой модели (системы уравнений) из возможных альтернативных моделей по качественным признакам.

На этапе 3 производится идентификация параметров модели по экспериментальным данным.

На этапе 4 осуществляется проверка поведения модели на независимых экспериментальных данных. Для этого часто приходится ставить дополнительные эксперименты.

Если взятые для верификации модели экспериментальные данные «не вписываются» в модель, требуется проанализировать ситуацию и выдвинуть иные модели, исследовать свойства этих новых моделей, а затем поставить эксперименты, позволяющие сделать вывод о предпочтительности одной из них (этап 5).

Риc1.1. Ряд Фибоначчи